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NMN可以为现代治疗学开辟一个新的视野

发布时间:Mar 29, 2021         已有 人浏览
NMN可以为现代治疗学开辟一个新的视野。这种生物分子在几种临床前疾病模型中表现出了许多有益的药理活性,包括心肌和脑缺血、阿尔茨海默病和糖尿病等神经退行性疾病。6,7,27]。最近在小鼠模型中发现其抗衰老、延长寿命的特性,使nmn作为一种潜在的治疗候选药物更具吸引力。28]。大多数药理作用是通过促进NAD+合成而产生的,直接给药大剂量NAD+有时会出现失眠、疲劳和焦虑等副作用,与NMN相比,NAD+对质膜的渗透能力较差。
 
3.1.缺血再灌注损伤
由于缺血事件,心肌细胞或心肌细胞中的氧以及三磷酸腺苷(ATP)水平下降。一旦进一步恶化,这些心肌细胞就会发生坏死。30]。再灌注,也被称为复氧过程,是一种向组织提供血液的事件,以前曾经历过缺血。再灌注使血液重新进入组织细胞,产生钙。2+)微血管损伤引起的超负荷和活性氧的产生。这些连续发生的事件会造成严重的组织损伤[31]。缺血再灌注是一种致命的疾病,由人体的一种称为缺血预处理(IPC)的机制抵消。。IPC是机体的一种内源性机制,它通过刺激多个信号介质来帮助恢复这种状况。IPC诱导Sirtuin 1(SIRT 1)激活[34]。SIRT 1是一种NAD依赖的Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶蛋白,可引起FOXO转录因子赖氨酸残基脱乙酰,产生氧自由基。因此,为保护机体免受缺血再灌注所致的氧化应激和损伤提供了一种对抗机制。SIRT 1的脱乙酰化酶活性依赖于细胞内NAD+[35]。山本等人研究NAD+挽救途径的限速酶烟酰胺磷酸核糖基转移酶与IPC之间的关系。7]。应用烟酰胺磷酸核糖转移酶+/−小鼠,发现烟酰胺磷酸核糖转移酶对缺血再灌注心肌损伤有积极的抑制作用。由于烟酰胺磷酸核糖转移酶是NAD+产生的限速酶,与磷酸盐缓冲液生理盐水对照组相比,腹腔注射NMN 500 mg/kg,无论是在缺血前30 min,还是再灌注2 4h,均能明显改善缺血再灌注损伤,使梗死面积分别减少44%和29%。但是,当对心脏特异性KO小鼠重复这种干预时,NMN干预被证明是不成功的.因此,可以断言,NMN是NAD+生物合成的中间产物,具有激活SIRT 1(图3模拟IPC对缺血再灌注损伤的改善作用。
nmn
 
SIRT 1介导NMN药理活性的机制。NMN被转化为细胞内NAD+,通过SIRT 1发挥生理功能。(a)SIRT 1引起FOXO转录因子赖氨酸残基去乙酰化,刺激过氧化氢酶抑制活性氧和导致缺血再灌注损伤的链式反应。(b在正常情况下,NFκB转录因子复合物的p65亚基以乙酰化的形式表达ROS,ROS也与胰岛素抵抗有关。SIRT 1由于其固有的去乙酰化活性,使p65-NFκB脱乙酰,从而抑制ROS的产生,ROS与2型糖尿病的发生有关。(cSIRT 1也去乙酰化蛋白PGC-1α,促进线粒体生物发生蛋白的表达,可用于阿尔茨海默病的治疗。
 
除了SIRT 1介导的这一机制外,另一种对这种心脏保护作用起作用的途径是刺激糖酵解或酸中毒,这取决于NMN在缺血发病中的作用时间。36]。如果NMN是在缺血事件发生之前提供的,那么糖酵解就会增加,从而促进缺血事件期间ATP的产生,从而促进心脏保护。相反,在再灌注过程中给予NMN时,它通过诱导酸中毒来保护心脏,而酸中毒主要是由心脏乳酸和丙酮酸所致。这会导致线粒体通透性转换孔关闭,从而确保心脏保护
 
NMN在临床前研究中也显示出其治疗脑缺血的潜力。在Park等人最近的一项研究中,在短暂性前脑缺血小鼠中引入NMN 62.5 mg/kg,以了解海马NAD+缺失、聚-ADP-核糖基化(PAR)积聚等缺血后事件的不同生物标志物的表达。与对照组相比,NMN治疗后神经功能恢复及海马CA1区神经元死亡明显改善。同时,PAR的形成和NAD+的分解代谢减少,体温未受影响,说明NMN治疗对缺血性脑损伤的保护作用完全由NMN所致。27].
 
从目前的情况来看,由于临床试验数据不足,缺乏药代动力学和药效学研究,保护心脏和大脑免受缺血-再灌注损伤的干预策略寥寥无几。38]。同样,导致这种情况的复杂的序贯事件也限制了冠状动脉旁路移植术和经皮冠状动脉介入治疗等不同手术措施的益处。39]。NMN是临床前研究中的一个成功的实体,可以作为治疗这种疾病的另一种治疗策略。
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