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烟酰胺单核苷酸(NMN)是一种作为烟酰胺腺嘌呤二核

发布时间:Mar 23, 2021         已有 人浏览
烟酰胺单核苷酸(NMN)是一种作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)生物合成中间体的核苷酸。虽然NMN的生物合成途径在真核生物和原核生物中存在差异,但真核细胞的生物合成途径主要有两种:一种是利用烟酰胺的打捞途径,另一种是伴随着烟酰胺核苷磷酸化的途径。由于缺乏合适的转运体,NMN以烟酰胺核苷的形式进入哺乳动物细胞内,随后转化为NMN和NAD+。这种特殊的分子已经在临床前的研究中显示了一些有益的药理活性,这表明它有潜在的治疗作用。NMN主要参与NAD+生物合成,其药理活性包括NMN在细胞生化功能、心脏保护、糖尿病、阿尔茨海默病以及与肥胖相关的并发症等方面的作用。最近,这一化学结构的抗衰老活性的开创性发现,为这一分子的研究增添了宝贵的精华。本文综述了NMN在哺乳动物细胞和原核细胞中的生物合成和吸收机制,以及在小鼠模型中的药理活性。
烟酰胺单核苷酸(NMN)或烟酰胺-1-β-D-D-磷酸核苷(NMN)是一种生物活性核苷酸,是由含核糖和烟酰胺的核苷反应而形成的一种生物活性核苷酸。1]。一般来说,它以两种失范形式存在,即α和β。β失配体是这两种分子之间的活性形式,分子量为334.221 g/mol[2]。天然丰富的各种食物3]。蔬菜如花椰菜、卷心菜含0.25-1.12毫克及0.0-0.90毫克NMN/100克,如鳄梨、番茄等水果含0.36-1.60毫克及0.26-0.30毫克NMN/100克,而生牛肉含0.06-0.42毫克NMN/100克[3]。NMN也被用作原核酶的底物,如热自养甲烷杆菌、Nadr in流感嗜血杆菌、纳德姆/努迪克斯[医]塔拉氏白僵菌 [4].
 
在人类细胞中,NMN可以作为细胞能量的一种来源。不久前,该分子仅以其作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)生物合成中间体的活性而闻名。在NAD+的生物合成过程中,NMN是一种重要的底物,如核源的烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶1或NMNAT 1,线粒体来源的NMNAT 3,有助于酶解为NAD+。5]。近年来,临床前研究显示NMN在心脏和脑缺血、阿尔茨海默病、饮食和年龄所致的2型糖尿病和肥胖中具有多种药理活性,所有这些都与NAD+缺乏有关。6,7,8]。Camacho-Pereira等人。表明NAD+消耗酶水平的增加,如NAD+依赖的乙酰化酶(Sirtuins)、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)、NADase(CD 38)等,导致NAD+随年龄的增加而下降[9]。在哺乳动物细胞中,CD 38是一种细胞表面NADase酶,导致NAD+分解形成烟酰胺和(循环)ADP-核糖[10]。另一方面,NAD+的开支帮助PARP生产支化的ADP-核糖聚合物,帮助DNA修复[11]。另一组NAD+消耗酶,sirtuins(SIRT1-7)通过摄入NAD+发挥不同的功能。除脱乙酰化是最常见的NAD+介导的sirtuins功能外,其他功能如脱羧酶、脱钙酶、脂酰胺酶和脱戊二酰酶酶活性也值得注意,有助于细胞适应能量不足和改善代谢功能。。NMN可弥补NAD+消耗酶引起的NAD+缺乏症。
 
NMN具有类似于其它NAD+前体--烟酰胺核苷(NR)、烟酸和烟酰胺[13]。与NMN不同,烟酸和烟酰胺在治疗应用上有几个缺点。烟酰胺可能引起肝毒性或潮红,而最近的一项临床前研究表明,与NMN相比,烟酰胺在大鼠体内驻留的时间更短。14,15]。烟酸或烟酸可引起不良反应,如立即给药时皮肤发红,而缓释制剂则可能引起肝毒性[16]。在NAD+前体中,NR和NMN是例外,因为这两种代谢物的不良副作用较少[17]。此外,烟酰胺核苷也是口服生物可用,如NMN。考虑到这些,可以建议NMN作为一种更好的治疗方案,可以得到几个正在进行的临床试验的支持(NCT 03151239、UMIN000021309、UMIN000030609和UMIN000025739)。
 
本文综述了NMN的生物合成途径和吸收途径,并对临床前报道的药理性质及其作用机理进行了综合分析。这将为将这些成功的临床前结果转化为治疗人类疾病的可能性提供一个洞察。
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